U bolesnika s upalne bolesti crijeva uočava se povećan rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma – karcinom debelog crijeva i rektuma. Rizik od razvoja zloćudnih bolesti crijeva u oboljelih bolesnika raste s dužom poviješću upalnih bolesti i prevalencijom kolitisa. Ostali čimbenici koji doprinose su obiteljska povijest kolorektalnog karcinoma, prisutnost popratnog sklerozirajućeg kolangitisa i prevalencija upala.
I sporadični slučajevi kolorektalnog karcinoma i oni koji se razvijaju u kontekstu upalne bolesti crijeva rezultat su uzastopnih genetskih promjena u zahvaćenim stanicama. Ostali čimbenici od ključne važnosti u tim procesima su imunološki odgovorkoji je posredovan posrednicima upale u sluznici, oksidativnim stresom i neravnotežom mikrobiom crijeva.
Upalna bolest crijeva treći je najvažniji čimbenik koji pridonosi razvoju kolorektalnog karcinoma, nakon obiteljske adenomatozne polipoze i nasljednog nepolipoznog karcinoma. Širenje promjena u crijevakoji su karakteristični za kolitis, kao i trajanje ovih procesa je važno za razvoj karcinom debelog crijeva i rektuma.
Primarni sklerozirajući kolangitis je kronična bolest od jetra, u kojem se opaža kolestaza – stanje u kojem je protok žučnog soka smanjen ili oštećen. Ova bolest je čimbenik koji doprinosi razvoju kolorektalnog karcinoma. Smatra se da kronične upale je okidač koji potiče procese od karcinogeneza. Tijekom dugotrajne upale uočava se aktivacija ciklooksigenaza, upalnih citokina i kemokina. Zbog toga se smatra da primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova smanjuje rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma u bolesnika s upalnim bolestima crijeva i do 40-50%.
Oksidativni stres pridonosi patogenezi raka debelog crijeva jer oštećuje proteine i nukleinske kiseline u zahvaćenim stanicama. To dovodi do denaturacije proteina i brojnih promjena, uključujući one koje utječu na baze i lance u DNK. Oksidativni stres se razvija kao odgovor na upalne procese. To je uglavnom zbog djelovanja upalnih stanica, među kojima su aktivirani neutrofili i makrofagi, koji proizvode velike količine slobodni radikali. Te čestice stupaju u interakciju s ključnim genima koji su uključeni u procese karcinogeneze. Među njima vodeći je gen p53, poznat i kao “čuvar ljudskog genoma”. U uzorcima crijevnog tkiva zahvaćenog upalnim procesima uočena je povećana učestalost mutacija ovog gena, za razliku od tkiva u kojima nije došlo do upale.
Iako mehanizmi kojima mikrobiom crijeva sudjeluje u procesima tumorigeneze, vjeruje se da naime crijevna flora mogu imati značajan utjecaj na razvoj kolorektalnog karcinoma. Promatranja su pokazala da i neki uobičajeni stanovnici crijevnog mikrobioma i druge specifične bakterije pridonose razvoju raka u kontekstu kolitisa. Prema nekim studijama bakterija Enteroccocus faecalis pridonosi razvoju upalnih bolesti crijeva, kao i displastičnih promjena u rektumu i adenokarcinoma.
Tipično za upala je također čimbenik inhibicije makrofaga – citokin koji potiče regrutiranje novih stanica i regulira migraciju i aktivaciju imunoloških stanica. Drugi takvi upalni čimbenici također pridonose proizvodnji slobodnih radikala koji oštećuju DNK, izazivaju kromosomsku nestabilnost i epigenetske promjene. Stimulacija proizvodnje upalnih citokina i faktora rasta pridonosi rastu tumorskih progenitorskih stanica, što pogoduje progresiji karcinogeneze.
Reference:
